董卓早年为汉将，在西方平定少数民族叛乱，后来又参加讨伐黄巾起义，数次兵败，却依然升为前将军，掌管重兵。董卓拥兵自重，驻兵于河东，不肯接受朝廷的征召而放弃兵权，正逢京都大乱，何进被杀，董卓趁机进京，控制了中央政权。

之后董卓废汉少帝，立汉献帝，关东诸侯联盟讨伐董卓，董卓放弃洛阳，移都长安。董卓生性残虐，当权后横征暴敛，激起了民愤。许多有志之士出于对国家危亡的考虑，长期与董卓进行不屈斗争，在很大程度上打击和动摇了董卓的地位和基础，同时也缓解了董卓对整个东汉政权的破坏。

征讨董卓的斗争并没因迁都长安而有丝毫松懈，而是更加风起云涌。这时，董卓已成了众矢之的。

越骑校尉伍孚对董卓的倒行逆施十分痛恨，发誓亲手杀死董卓。一天，伍孚身藏佩刀，前来拜见董卓。交谈完毕后，伍孚便告辞离去。董卓起身出门相送，用手轻轻拍着伍孚的后背，表现出极其亲切的样子。伍孚瞅准机会，猛地抽出佩刀向董卓刺去。

由于杀人心切，用力过猛，失手没刺中要害。董卓大惊，慌忙奋力反击，并急呼警卫出手相救，这才脱离危险。伍孚在与警卫斗争过程中，由于寡不敌众，被乱剑刺死。事后，董卓大骂伍孚包藏祸心，不讲仁义。当时，天下老百姓为了表达对董卓的痛恨，到处传唱《千里草》的歌谣，希望他尽快死去。

初平三年（192年），司徒王允、尚书仆射士孙瑞与董卓的亲信吕布共同密谋诛杀董卓。之前，王允先后与司隶校尉黄琬、尚书郑公业、执金吾士孙瑞等人多次商议诛杀董卓的事情。

不久，王允与士孙瑞、杨瓒借登台拜神为名，又一次秘密商量废除董卓的事宜。士孙瑞说：“自从去年年底以来，太阳不照，淫雨不断已达60多天，我们应该让这种不利国家和老百姓的时期尽快结束。现在，时机大好，我们正可趁天下沸腾之际，主动采取措施，消灭罪魁祸首！”士孙瑞意在提醒王允可借天时地利人和之机除掉董卓。王允同意士孙瑞的意见，可是考虑到董卓平时戒备森严，而且他本人武力过人，如果不采取周密措施，恐怕不易得手。于是，王允便物色了董卓的亲信吕布作内应。

吕布年青勇猛，武艺超群。起初董卓对他深为喜爱和信任，收他为义子，并提拔他担任骑都尉。后来，董卓又迁吕布为中郎将，封他为都亭侯。董卓把吕布当做自己的贴身侍卫。不管董卓走到哪里，吕布总是形影不离，负责保护董卓的生命安全。

可有一次，吕布不小心得罪了董卓，董卓大怒，随手抽出刀戟向吕布掷去，幸亏吕布眼疾手快，才得以幸免。当时，吕布并没直接顶撞董卓，而是立即向他谢罪道歉，董卓便不再追究，以后也根本没把这件事放在心上。可是，吕布却从此心怀私恨，他又与董卓的婢女私通，心中十分不安。

王允把诛杀董卓的计划告诉吕布，并要求他充当内应。起初，吕布不同意，他说：“奈何（我和他）如同父子一样！”王允开导说：“你姓吕，他姓董，又不是骨肉亲情。况且董卓现在是人人得而诛之的国贼，你难道还认他作父亲吗？他向你掷刀戟的时候，把你当儿子看待吗？”在王允的敦促下，吕布最终答应了。

一切准备就绪，正好逢上皇帝大病初愈，朝中文武大臣都集会于未央殿，恭贺天子龙体康复。吕布借此机会，事先安排同郡骑都尉李肃等人带领十多名亲兵，换上卫士的装束隐蔽在宫殿侧门的两边。董卓刚到侧门，便遭到李肃等人的突袭。董卓大骇，慌忙向吕布呼救。吕布正襟危坐，大声道：“我们是奏诏讨杀乱臣贼子，你死有余辜！”绝望中的董卓虽然奋力反抗，但已无济于事，当场被杀，并诛连三族。

董卓被杀后，满朝文武和所有士兵都高呼万岁！长安老百姓高兴得在大街小巷载歌载舞，共同庆祝奸贼被诛。据说董卓死后，被暴尸东市，守尸吏把点燃的捻子插入董卓的肚脐眼中，点起天灯。因为董卓肥胖脂厚，“光明达曙，如是积日”。董卓死后，西凉军余部由李傕等人率领。