出品丨虎嗅医疗组

作者丨苏北佛楼蜜

题图丨视觉中国

4月23日，一架从肯尼亚内罗毕起飞的国际航班KQ880抵达广东省广州市白云国际机场，新的变体随着航班登陆国土。

在所有旅客均被转移至隔离酒店进行14天常规医学观察和常规核酸检测的前提下，其中一名27岁的中国男性于4月27日报告新冠病毒核酸阳性。值得注意的是，他全程接种了新冠病毒疫苗，并且在过去14天内没有接触过其他新冠肺炎病例。

确诊后，他被转至广州医科大学附属市八医院接受治疗。

4月30日，该患者的鼻拭子样本基因测序显示，他感染的是奥密克戎亚型毒株BA.2.12.1。又一个新的毒株，初步的调查现实，在刺突蛋白的基因上共检测到33个氨基酸突变位点，其中L452Q和S704L为BA.2.12.1亚谱系的关键位点。

这一变体在国内迅速流行开来，传播速度快、隐匿性强，引发吉林、上海、香港等地出现了规模性疫情。而中疾控的周报指出，几项研究表明，BA.2.12.1亚型的传播速度比BA.2还要快约23%至27%。

同时，早在3月14日，中国疾控中心流行病学首席专家吴尊友曾表示，奥密克戎毒株BA.1的传播速度比德尔塔毒株增加约70%多，而BA.2又比BA.1传播速度高出了60%多。中疾控在5月16日的周报指出，BA.2.12.1亚型的传播速度比BA.2亚型还要再快约23%至27%。

今天，笔者打开实时监测数据，数据显示，海外感染人数仅一天新增了近114万例。根据世界卫生组织的公告，这一数字的始作俑者奥是密克戎毒株及其分支，目前已经成为全球主要流行株。

如今，多项微观世界研究不断展开，揭开了奥秘克戎变体高传染率之下的神秘面纱。

为什么传播这么快？

新冠病毒是RNA病毒，及主要遗传物质由RNA组成，其自身结构（单链）特性让它更容易发生突变，相比于DNA病毒，他的稳定性更低。因此从疫情爆发至今，会有不同的变体出现。他们无一例外都有一个特性，即每次突变都会让病毒本身更具适应性，更适应人体甚至是动物，

如今到病毒过渡到奥密克戎变体这一版本，传染效率无一例外的上升，他们如有神助，对人体发起总攻。

而一切的根源在微观世界中可能是某个碱基的改变，也就是上文说的点位，点位的碱基发生突变，基因链条更新，经过转录和翻译后，在病毒表面产生新的刺突蛋白，新的蛋白拥有了“超能力”，更易感染人群，也就是如今的BA.1、BA2以及更为分之的亚家族。

我们都知道奥密克戎毒株的特征在于刺突蛋白的受体结合结构域 (RBD) 内（由 1、2 和 3 类 RBD 定向抗体靶向的区域）和N末端结构域 （NTD）超位点内的多重变化。

受体结合域，顾名思义，就是与“受体”结合的区域，类似于锁于钥匙关系中的那把钥匙，人体内容易被感染该病毒的区域，即为受体（ACE2）——那把锁。

研究表明，在刺突蛋白中，BA.1和BA.2亚谱系共有21个氨基酸突变，其中BA.1中有12个不同的突变，BA.2中有6个突变。其中，G339D（点位名称）、N440K、S477N、T478K、Q498R和N501Y突变增强了刺突蛋白与人ACE2受体的结合能力，而Q498R和N501Y在此基础上“更上一层楼”，再一次加强结合能力。

如上图所示，其中彩色被标记部分均为突变点位，导致受体结合域的结合能力变强。从左下角的缩小图中可以看出，增强的部分在刺突蛋白中占比较多，进一步说明了奥密克戎BA.1和BA.2（以及其亚族）突变毒株将会更容易与人体结合，进而大大增强传染力。（图源：Nature）

同时，通过对突变位点的深度突变扫描 (DMS)，我们可以预测单克隆和多克隆抗体与人体ACE2区域结合深度的变化，结合深度越深，则代表疫苗及免疫系统将会更大限度的保护人类，反之则将大大失效。

科学家通过对奥密克戎中14个突变展开计算，得出免疫逃逸分数，逃逸分数代表与抗体的结合能力，分数越高，能力越低。其中，七种在受体结合域中存在的突变（K417N、G446S(BA.1)、E484A、Q493R、G496S(BA.1)、Q498R和N501Y与抗体结合减少呈正相关。

中疾控的周报指出，与其他奥密克戎亚型相比，BA.2.12.1亚型在接种疫苗加强针后，仍具有更强的免疫逃逸能力。同样值得关切的是在南非发现的奥密克戎亚型变异株BA.4与BA.5。这两个亚型同样存在L452突变，与德尔塔在这一位置的突变一模一样，因此都表现出了显著的免疫逃逸能力。

患者血清中的中和抗体（NAb）水平是衡量疫苗有效性的关键指标，并与免受感染保护密切相关。抗体滴度是用来衡量某种抗体可以识别特定抗原表位所需要的最低浓度。

如何理解这一概念和数值大小对疫苗作用结果的阐释，打个比方，通过间接库姆伯斯试验（indirect Coombs test）检测一个孕妇血清中抗体，一个患者可能报告通过此试验检出的抗体滴度为16，这表示只要血清的稀释度不超过1/16（1份比例的血清和15份比例的稀释液），此试验都能得到阳性结果，即可识别出抗原 。如果稀释度超过1/16，则检出的结果皆为阴性，即抗体无法识别抗原。还有可能发生的情况是，几周过后，同样一位患者可能检测出抗体滴度达到32（1份比例的血清和31份比例的稀释液），这可能是因为孕妇体内产生了更多的抗体，以至于即使更高的稀释度也能得到阳性结果。简单来说，中和抗体滴度上升越快，则代表疫苗效率越好。

回到本次实验，科学家们收集了接种第二剂BNT162b2（mRNA疫苗）、ChAdOx1（重组蛋白疫苗） 和mRNA-1273（mRNA疫苗）后14天以上的健康志愿者血清中的中和抗体浓度，并将志愿者分为三个年龄匹配组（n =每组24人，平均年龄45岁）。

结果显示，与ChAdOx1（重组蛋白）疫苗接种者相比，接种BNT162b2或mRNA-1273（mRNA疫苗）的个体血清内抗体反应能力更高。但相对而言，针对奥密克戎BA.1毒株，三种疫苗的效率显著降低，其中BNT162b2降低33倍，ChAdOx1降低14倍，mRNA-1273 降低74倍。

为了测试第三针加强针对奥密克戎突变毒株是否有作用，科学家又展开了相关实验。

在接种第三剂加强针后至少14天对疫苗接受者的样本进行分析，施用第三剂疫苗促进了病毒变体的中和，对奥密克戎BA.1 和 BA.2的中和反应在两次接种后显着降低，在三次接种后部分恢复。对于mRNA疫苗而言，接种第三剂将大大降低感染的可能性，但无法完全恢复免疫力。

但是，面对较高的免疫逃逸数据，研究人员也认为，如果疾病传播再次出现不可控的高潮，可能需要研发相关的特异性疫苗，专门针对这一突变毒株。但相对乐观的是，在感染的年轻人早期迹象表明，奥密克戎感染比德尔塔轻40-70%。目前，针对40岁以上感染人群，并未得到准确测算数据。

感染方式发生转变

根据以往我们对新冠病毒的认知，它常常会在感染者的肺部大量复制，并影响肺部功能。但针对奥密克戎BA.1而言，这一情况似乎发生了改变，

研究人员在人肺上皮细胞系Calu-3中比较了奥密克戎BA.1和德尔塔毒株的复制情况，其中，德尔塔毒株在72小时内表现出相当强大的复制动力学水平，在感染后48-72小时之间具有可见的细胞病变效应（CPE）。

相比之下，奥密克戎BA.1的滴度在每个时间点至少低一个数量级，这些观察结果与最近得出的结论——其在下呼吸道组织中的复制能力和毒性降低一致。

同时，之前我们曾了解到，新冠病毒主要通过有效利用TMPRSS2（发音为tempress two，一种蛋白酶通道）进入细胞，让病毒膜和细胞膜融合在一起。

通过这一原理，以往我们可以通过利用胰蛋白酶处理细胞，水解这一蛋白酶通道，降低新冠病毒表面的刺突蛋白与受体结合域之间的适配性，从而大大降低新冠毒株的感染能力。但奥密克戎毒株似乎颠覆了这一惯性认知。

奥密克戎毒株开始明显偏好在上气道组织（鼻、咽与喉）中复制，BA.1毒株在人鼻上皮细胞（hNEC）中德尔塔毒株更具有复制优势，这与Calu-3细胞的感染形成对比，Calu-3细胞是下呼吸道衍生的细胞系。hNEC和Calu-3细胞的免疫印迹显示了相反的蛋白酶表达模式——Calu-3细胞具有高水平的TMPRSS2表达，而Cathepsin-L（进入内体所需）在hNEC中占主导地位。

这种相关性表明进入通路转换可能决定组织偏好。当比较受感染的hNEC和Calu-3细胞中的刺突蛋白作用时，观察到毒株BA.1刺突的切割减少，融合性更高。

从上图中可知，通过胰蛋白酶水解TMPRSS2通道后，奥密克戎的结合能力仍出现上升（图K中橙色圆点的纵坐标数值更高），证明了如今奥密克戎毒株已经不再用过去的方式进入人体，开始对进入路径进行了突变优化，更加适应并进一步提高了传播能力（图源：Nature）

这些实验表明奥密克戎BA.1和BA.2刺突蛋白生物学上发生了根本性变化，它形成合胞体的能力降低，被优化为通过内体优先进入，从而导致细胞向性的改变，这种生物学上的转变也可以证明为什么奥密克戎毒株的传播和发病机制发生了明显变化。

总结来说，先前已显示新变体的基因型变化，是通过调节先天免疫反应以及逃避适应性免疫反应来改变病毒表型。此外，突变可以改刺突峰蛋白的功能以影响传播和发病机制，这种变化可能为新型病毒提供了在肺细胞和原代人气道上皮细胞中的选择性优势。

可见，奥密克戎变体已将进入途径偏好转换为不依赖TMPRSS2的内体融合——这是病毒生物学行为的重大变化，可能会改变组织嗜性。这种进入途径的转换伴随着蛋白水解过程的改变和感染细胞中合胞体形成的减少，可能是为了限制细胞间的传播和发病机制。

总之，重要的是要注意，即使是毒性较小但传播率非常高的奥密克戎变体对老年人和有合并症的人群构成风险，尤其是那些免疫抑制或未接种疫苗的人。

能传染更多动物，并能从动物再次传染回人类

还有研究对奥密克戎变体的传播物种范围进行了研究，中科院微生物研究所高福院士团队在CellDiscovery发表论文。

评估了奥密克戎BA.1与包括人类在内的27个物种的受体的结合情况，发现这一病毒已经能够将其受体结合谱扩展到了果子狸、啮齿动物、多种蝙蝠以及一些刺猬中。

通过对BA.1 的突刺蛋白与小鼠受体结合域复合物的冷冻电镜结构以及与果子狸ACE2（cvACE2）复合物的晶体结构，从而确定影响Omicron BA.1 宿主范围的几个关键氨基酸残基。

结果表明，这些突变产生了新的特征，而位于ACE2结合界面上的突变结合起来发挥了补偿作用，导致奥密克戎的亲和力更强。此外，刺突蛋白的结构中，已经发现一些突变（例如，N746K、T547K 和 N856K）会使其构象更加稳定。

尽管BA.1的起源仍然是个谜，但科学家提出了三个假设。

一种可能性是奥密克戎病毒或其祖先变体已经在人类中存在数年，但爆发前并未被发现；一种假设假设是奥密克戎毒株在免疫功能低下感染者体内发生进化；第三，奥密克戎毒株源于动物。

据报道，奥密克戎的祖细胞的突变分子谱与在人类患者中进化的其他新冠病毒变体谱之间存在着明显不同，但与小鼠细胞环境的进化却十分相似。他们推测，奥密克戎的祖病毒从人类传播给小鼠，迅速变异以适应宿主，然后又跳回人类。

先前已有报道证明了这一结论，新冠病毒的变体之一B.1.351在野生型小鼠中的直接接触传播会导致显着的病理变化。近日，来自中国香港一家宠物店的11只仓鼠被报道感染了德尔塔变种，病毒从人类到小鼠的传播推动了病毒的进化和对宿主的适应。

为了评估德尔塔和奥密克戎BA.1变体的宿主范围是否改变，研究人员使用流式细胞术和表面等离子共振 (SPR) 测定评估了它们的受体结合特征。数据结果表明，小鼠可能是奥密克戎毒株的原始宿主。

上表为不同动物对德尔塔毒株和奥密克戎毒株的亲和力对比，其中可以看出小鼠的亲和力发生了巨大的变化，同时狗的亲和力也出现了上升，这给家养狗、仓鼠等宠物的读者们提了一个醒，你们之间可能会存在交叉传播（图源：Cell Discovery）

目前，科学家已在几种动物中检测到新冠感染情况，其中大多数是家养或动物园动物。虽然这些动物相对容易检测和监测，但野生动物感染对控制感染提出了更大的挑战。例如，据报道，北美野生白尾鹿的感染率高达70%。因此，持续调查潜在动物宿主中的奥密克戎变体感染情况，对防止跨物种传播至关重要。

通过冷冻电镜图像可知，尽管受体结合在感染中起关键作用，但刺突蛋白中的其他残基也可能影响病毒进入。例如，点位D614G克稳定增强刺突蛋白的稳定性。因此，BA.1的刺突蛋白中其他突变也可能影响起感染能力。

在没有相关的研究论文出现之前，笔者对有关奥密克戎的传播始终持谨慎报道的想法，但在阅读了多篇文献后，发现病毒中发生突变的小小一个基因点位，仿佛首个倒下的多米诺骨牌，在人类甚至在动物群体中产生蝴蝶效应。

每一次研究的深入，在让我们更加了解病毒的同时，也清楚了在微观世界中，突变总会发生已经成为RNA病毒世界的“真理”，面对它，我们只能在科学试验中不断实践，从了解到适应，再到最后的彻底克服，道阻且长。

科学从不说谎，但面对微观世界的“真理”，时刻保持警惕是人类世界的武器。

参考资料：

1.Broader-species receptor binding and structural bases of Omicron SARS-CoV-2 to both mouse and palm-civet ACE2s

2.SARS-CoV-2 Omicron is an immune escape variant with an altered cell entry pathway

3.Omicron: a shift in the biology of SARS-CoV-2

4.Rapid epidemic expansion of the SARS-CoV-2 Omicron variant in southern Africa

5.The altered entry pathway and antigenic distance of the SARS-CoV-2 Omicron variant map to separate domains of spike protein

6.Altered TMPRSS2 usage by SARS-CoV-2 Omicron impacts tropism and fusogenicity

7.The SARS-CoV-2 Alpha variant caused increased clinical severity of disease in Scotland: a genomics-based prospective cohort analysis