1999年以来，华大发表或联合发表SCI收录论文3,565篇（与菌群研究相关的有71篇）；其中在Cell/Nature/Science/NEJM期刊及其子刊上发表文章共计451篇（与菌群研究相关的为24篇）。（统计截至2022年4月）

此外，华大还申请了疾病相关微生物标记物、功能益生菌株等相关发明专利300余项，申请进入欧洲、日本、美国、中国香港、澳大利亚等多个国家和地区，已获批140余项。（统计截至2022年6月）

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全球微生物菌群研究概览

随着研究的深入，人们越来越认识到人体微生物在疾病早期诊断、治疗干预和预后监控、以及个性化营养等方面的重要意义。许多国家都早早加大了肠道菌群方向的科研投入，努力创造属于肠道微生物的高端领域。

美国和欧盟启动的HMP计划

2007年12月，美国国立卫生研究院（NIH）宣布正式启动“人体微生物组计划（HMP）”，又称“人类元基因组计划”。2014年，HMP计划第二阶段启动，即”综合人体微生物组计划”（iHMP）

欧盟MetaHIT计划

2008年1月，欧盟委员会宣布启动“人类肠道宏基因组计划（MetaHIT）”，MetaHIT计划的目的是研究人类肠道中的所有微生物群落，进而了解人类肠道中细菌的物种分布，并探讨肠道微生物与人的肥胖、糖尿病、肠炎等疾病的关系。

美国NMI计划

2016年5月，美国宣布启动“国家微生物组计划（NMI）”。这是奥巴马政府继脑计划、精准医学、抗癌“登月”之后推出的又一个重大国家科研计划。

在我国，《“十三五”国家科技创新规划》将微生物组相关研究列为特定技术发展方向的重点研究领域，也突出强调了肠道微生态研究在现代食品制造技术中的应用。

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华大在菌群研究领域的科研实力

中国科学家在肠道微生物研究起步之时即参与了研究。2010年，华大与欧盟Meta HIT合作开展的肠道微生物组研究，以封面文章的形式发表在Nature上。自此，以华大为代表的中国科研机构，开始连续多年率先在顶级杂志上发表多篇重量级文章。仅华大一家，在肠道微生物相关领域已经主导或参与了几十篇高质量科研论文，发表在Nature、Science、New England Journal of Medicine等顶级科学杂志上。

研究领域也在不断拓展，包括不断地完善人类肠道参考基因集，其中包含的基因数量从300万增长到1,200多万，第一次用基于肠道菌群关联分析的方法研究了肠道与糖尿病的关系，采用该研究思路和方法，分别研究了肠道菌群与大肠癌、风湿性关节炎、心血管等多种疾病的关系。同时探讨了不同人群肠道菌群的差异，以及不同的喂养方式、出生方式对婴儿肠道菌群的影响，为肠道微生物与疾病健康的关系不断提供新的科学依据。

从第一个人肠道菌群基因集的建立，到参与提出肠型假说，到采用Metagenomics-wide assoaciaton study（MWAS）宏基因组分析方法，再到用自主研发平台进行meta测序，华大与合作伙伴始终引领宏基因组的发展，充分证明了中国科研的实力。

华大在微生物领域的研究实力雄厚，启动或参与了多个大型的微生物研究计划，包括万种微生物基因组计划、人体肠道微生物宏基因组研究计划（MetaHIT）、百万微生态基因组计划和地球环境微生物计划（EMP）。

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华大菌群科研成果概览

1999年以来，华大发表或联合发表SCI收录论文3,565篇（与菌群研究相关的有71篇）；其中在Cell/Nature/Science/NEJM期刊及其子刊上发表文章共计451篇（与菌群研究相关的为24篇）。（统计截至2022年4月）

此外，华大还申请了疾病相关微生物标记物、功能益生菌株等相关发明专利300余项，申请进入欧洲、日本、美国、中国香港、澳大利亚等多个国家和地区，已获批140余项。（统计截至2022年6月）

以下是按时间顺序选取了一些肠道菌群相关的科研成果作为分享：

2010年，华大发表在Nature封面上关于“构建人体肠道微生物参考基因集”的研究论文，开创了高通量测序研究人体肠道菌群的新时代，被称为20世纪前十年最重要的科研成果之一。[1]

2011年，Nature刊载了由华大基因参与的肠道菌群研究论文，该研究指出：人类能以肠道内的细菌种类和数量，划分成3种不同的“肠型”，分别以富集拟杆菌Bacteroides、普氏菌Prevotella和瘤胃球菌Ruminococcus （species group）为特征；本研究是第一次提出“肠型（enterotypes）”概念，此发现被当年Science评为2011年度重大科技突破事件。[2]

2012年，Nature刊载了华大基因联合深圳市第二人民医院等单位完成的“肠道微生物与Ⅱ型糖尿病的宏基因组关联分析”研究，该研究基于新一代鸟枪法深度测序技术，研发出新的宏基因组关联分析（Metagenome-Wide AssociationStudy, MGWAS）方法，明确了中国人群中的糖尿病患者与非糖尿病患者肠道微生物组成上的差异。华大建立的宏基因组关联分析技术，开启了疾病的临床研究全新的视角。[3]

2013年，国际顶级杂志Nature上公布了华大研究团队大样本分析肥胖人群的肠道菌群特征，该研究通过分析123名非肥胖和169名肥胖丹麦人肠道微生物基因组成，发现两组样本中肠道微生物基因和物种丰富度上存在明显差异。与细菌丰富度高的人相比，细菌丰富度低的人特点是整体肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常以及炎症表型更明显，这表明菌群丰度而不是特定的菌群分类可较为明显区分胖瘦。[4]

2014年，华大基因团队在Nature Biotechnology上公布了截至当时最全的肠道微生物参考基因集，鉴定出近988万个微生物基因目录。该目录包含了大多数肠道微生物近乎完整的基因，该目录的建立，将有助于定量表征肠道微生物组的宏基因组、超转录组和元蛋白质组数据，以了解其在人类健康和疾病人群中的变化。[5]

2015年，华大基因团队在Nature Medicine上发表了类风湿性关节炎患者肠道和口腔微生物组的特定变化的研究，并提出了使用微生物组组成进行预后和诊断的潜在方法，这些研究结果为预防或治疗类风湿性关节炎提供了新的治疗可能，患者或许有一天能够通过治疗他们的肠道来缓解关节疼痛。[6]

2016年，Nature Reviews Microbiology刊载了华大基因宏基因组关联分析（Metagenome-Wide Association Study，MWAS）综述，该综述总结了近年来人体微生物疾病研究领域的成果，指出宏基因组关联分析（MWAS）是挖掘微生物组宝藏的有力工具，可以高分辨率研究微生物组与复杂疾病的关联，提出我们需要在人类微生物组中更好地描述细菌生物学特性，才能理解MWAS鉴定的细菌菌株与疾病有何关系。[7]

2017年，Nature Medicine刊载了瑞金医院和华大基因合作的针对中国人肥胖和肠道菌群的研究成果。研究者建立了217个肥胖相关的基因关联群组，并通过血清代谢组学分析，发现多形拟杆菌（一种可发酵谷氨酸盐的共生细菌）的丰度在肥胖者中显著降低，而这种细菌与脂肪代谢相关。这项研究发现为未来针对中国人减肥药物的开发提供了全新的方向和候选菌株。[8]

2018年，GigaScience刊载了华大基因联合北大深圳医院开展中国育龄女性子宫菌群研究，该研究通过宏基因组测序鉴定了从阴道至腹膜液微生物的渐变特征，还通过附加人群交叉验证了所得结论，是当时为止最为系统的中国人女性生殖道菌群研究。[9]

2019年，华大厚积薄发在Nature Biotechnology上发布人体肠道可培养细菌基因组集，提供了1,500多条高质量的细菌基因组，对现有的人肠道细菌参考基因组有很大补充，为精准解密肠道菌群与疾病之间的关系提供重要的基础。[10]

2020年，Nature Communications上刊登了由上海交大医学院附属瑞金医院与华大研究院联合主导的一项多中心随机双盲对照临床试验，表明在抗生素预处理后，小檗碱（单独使用或与特定混合益生菌联用）能有效帮助2型糖尿病患者降糖，并揭示了其潜在的肠道菌群靶点和作用机制。这些发现为靶向肠道菌群以改善糖尿病等代谢疾病带来了新启示，具有临床应用前景。[11]

2021年，华大基因在Gastroenterology发表的研究发现，基线时的肠道菌群可以预测节食减肥的结果，且在减重过程中一些细菌种类的丰度发生明显变化。这些发现为基于肠道菌群的个体化减肥饮食干预，提供了新思路。[12]

2022年，华大基因发表在Nature Genetics上的研究，分析了3,432名中国人的全基因组、粪便宏基因组、人体测量学和血液代谢物数据，通过M-GWAS以及双向孟德尔随机化分析，鉴定出肠道微生物组（如特定微生物分类单元及菌群功能）与血液代谢物水平之间的潜在因果关系，为进一步揭示菌群与表型和疾病关系以及潜在干预方法，提供了新的证据和假说。[13]

本文只是选取了华大13项肠道菌群的关键研究，还有更多没有罗列到的研究，都在默默地为该领域的发展和进步添砖加瓦，而华大也不会停下脚步，坚持探索菌群与人体健康的关联与干预方案，终要做到“基因科技造福人类”。

同时，尹哥一直在提醒，人类应该善待微生物，学会与这个“地球之王”和谐共处，协同发展而非利用抗生素等手段赶尽杀绝。因为它们无处不在，水、空气、土壤、食物等等；因为它们与我们互利共生，每个人都不是“一个人”，而是“人菌共生”的生态系统；也因为它们，我们认识了许多疾病的本质，也学会了如何预防和治疗疾病。

参考文献：

[1]Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M. et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010 Mar 4;464(7285):59-65.

[2]Arumugam M, Raes J, Pelletier E. et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011 May 12;473(7346):174-80. doi: 10.1038/nature09944. Epub 2011 Apr 20. Erratum in: Nature. 2011 Jun 30;474(7353):666. Erratum in: Nature. 2014 Feb 27;506(7489):516.

[3]Qin, J., Li, Y., Cai, Z. et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 490, 55–60 (2012).

[4]Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J. et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013 Aug 29;500(7464):541-6.

[5]Li J, Jia H, Cai X. et al. MetaHIT Consortium. An integrated catalog of reference genes in the human gut microbiome. Nat Biotechnol. 2014 Aug;32(8):834-41. doi: 10.1038/nbt.2942. Epub 2014 Jul 6. PMID: 24997786.

[6]Zhang X, Zhang D, Jia H. et al. The oral and gut microbiomes are perturbed in rheumatoid arthritis and partly normalized after treatment. Nat Med. 2015 Aug;21(8):895-905.

[7]Wang, J., Jia, H. Metagenome-wide association studies: fine-mining the microbiome. Nat Rev Microbiol 14, 508–522 (2016).

[8]Liu, R., Hong, J., Xu, X. et al. Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention. Nat Med 23, 859–868 (2017).

[9]Fei Li, Chen Chen, Weixia Wei. et al. The metagenome of the female upper reproductive tract, GigaScience, Volume 7, Issue 10, October 2018, giy107.

[10]Zou, Y., Xue, W., Luo, G. et al. 1,520 reference genomes from cultivated human gut bacteria enable functional microbiome analyses. Nat Biotechnol 37, 179–185 (2019).

[11]Zhang, Y., Gu, Y., Ren, H. et al. Gut microbiome-related effects of berberine and probiotics on type 2 diabetes (the PREMOTE study). Nat Commun 11, 5015 (2020).

[12]Jie Z, Yu X, Liu Y. et al. The Baseline Gut Microbiota Directs Dieting-Induced Weight Loss Trajectories. Gastroenterology. 2021 May;160(6):2029-2042.e16.

[13]Liu X, Tong X, Zou Y. et al. Mendelian randomization analyses support causal relationships between blood metabolites and the gut microbiome. Nat Genet. 2022 Jan;54(1):52-61.

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