出品 | 虎嗅医疗组

作者 | 陈广晶

编辑 | 陈伊凡

头图 | 视觉中国

医保谈判，对于中国创新药企来说，是一次决定前途的“大考”。

11月3日，国家医保局专家审核目录公示结束，新一轮国家医保谈判工作也正式进入倒计时。

国家医保局组织的针对创新药的价格谈判，也就是人们常说的“灵魂谈判”，对于仍然受到药价掣肘的普通患者来说，医保谈判是一次减轻负担的机会，利大于弊。对于类似康方生物、有新产品等待纳入医保的创新药企来说，这是一次决定前途的“大考”。

中国医保基金规模近3万亿元，每年在医药产品领域所耗费用就有6000亿元以上，占到整个医药市场万亿规模的60%以上。

一款新药如果不能进医保，则市场很难做大。曾几何时，医保能每年通过谈判议价将新药纳入目录，是中国创新药企和投资人翘首期盼的。

时至今日，国家医保局组织的常态化“谈判准入”进入第五年，产业界对此的态度似乎发生了一些变化，少了一些雀跃，多了一些进退两难的尴尬。

中国创新药企又应该如何适应这种调整？

生产国人“吃得起”的创新药

2011年，《我不是药神》主人公的原型、无锡东郊安镇41岁的陆勇开始为病友代购印度仿制药。在此之前，他吃单盒价格23500元的原版靶向药续命，两年就吃光了全家多年的积蓄共计60余万元。当他发现印度仿制药价格只要1/6左右，就开始吃仿制药，还冒着法律风险给病友带药。

故事中蕴含的中国患者“有药用不起”的窘境，引发了激烈的讨论，也成了国家医保谈判的前奏。

创新药研发投入大，素有“10年、10亿美元”的说法，而且失败率奇高，说是“九死一生”也不为过。全球生物技术行业组织BIO、Informa Pharma Intelligence联合QLS发布的报告显示，92%以上的药品最终失败了，其中相当部分是三期试验中失败，背后往往是几十亿美元“打水漂”。

而在中国，因为药品研发实力弱等原因，相当长时间里进口药是新药、好药的代名词，而且这些药品也因为缺少竞争等原因，上市价格就比周边国家和地区更高。比如陆勇“代购”的靶向药，根据每日经济新闻报道，2013年单盒售价香港比内地便宜了近1万元。

中国新药太贵、想要用自己的办法解决问题的远不止陆勇。

2010年前后，很多在美国工作多年的中国医药人陆续回国创业，瞄准一个方向——“生产国人吃得起的新药”。百济神州、君实生物、信达生物等一批今天已经相对成熟的创新药企相继创立。

抛开科学家、医药人的情怀不谈，创新药的“钱”也很可观。

随着医保目录中创新药占比逐年增加，第三方研究机构智研观点预测，到2026年这个市场的总销售额将超过4500亿元，这是今天中国医药市场万亿市场的半壁江山，是2016年创新药市场1000亿元销售规模的4.5倍。

仅“免疫基石”PD-1抑制剂，按照行业预估巅峰时期的销售规模就可以达到2000亿元以上。

为此，整个创新药领域成了投资最热的领域。根据鲸准数据、清科研究中心等第三方研究机构统计，从2013年到2021年，生物医药企业在一级市场融资总额约2500亿元。其中，投资热情开始回落的2021年一年总融资规模就超过了900亿元。

创新药投入高、研发周期长、失败率高，但是产品一旦研发成功而且确实能够解决临床问题，其销售是不成问题的，带来的回报也非常可观。

历史上，“立普妥”（辉瑞的阿托伐他汀钙片，一种治疗心血管疾病的口服药）在其生命周期内已为企业贡献了超1600亿美元的营收。默沙东的K药在最卷的PD-1赛道也年销售超过百亿美元，有望成为全球的“销冠”。

从这个意义上讲，创新药市场是以小博大的“赌局”。

而在中国，任何创新药上市以后，想要撬动更大规模的市场，在仍是用药主流的公立医院畅销，最关键的一步就是进医保。

药品纳入国家医保目录意味着有一个强大支付体系为其买单，更重要是，获得了官方背书。在实际操作中，进入医保目录也是进入公立医院采购目录的必要条件之一，是产品可以在公立医院销售的前提条件。

在相当长时间里，新药进国家医保目录并不是一件容易的事情。1999年，中国建立城镇职工医疗保险制度；2000年第一版国家医保目录制定完成。4年后第一次调整，再隔5年才做第二次调整，而第三次调整是在整整7年以后。

这意味着，其间获批的大量新药都没能及时纳入医保。这其中就有中国第一个完全自主知识产权的小分子靶向药埃克替尼。

根据新华网的报道，药品进不进医保年销售额可以差出10倍。比如：拜耳的抗菌药莫西沙星，2004年进入医保目录以后年销售额多大了10倍以上，超过20亿元；而同期未纳入医保目录的国产同类新药，还是国家重大新药之一，年销售额只有几千万元。

正因为此，2018年国家医保局启动国家医保谈判，并且原则上每年动态调整以后，很多认为中国创新药市场的机会来了。前述4500亿元市场的预期也与这一决定有直接的联系。

而从结果看，每年的医保谈判确实解决了大问题。

首先是患者享受到了实惠。

根据北京大学中国卫生经济研究中心主任、国家医保谈判药物经济学专家组组长刘国恩和天津大学药物科学与技术学院教授吴晶的撰文，2018年以来，国家医保局累计通过谈判将250种创新药、救急救命药纳入了国家医保目录，平均降价幅度超过50%。

其中，2021年，协议期内的221种谈判药就累计报销1.4亿人次，为患者减负近1500亿元。

其次，加快了创新药纳入医保支付体系的速度。根据国家药物政策与产业经济研究中心（NDPE)所做的《国家医保谈判药品在各省实施政策研究》课题报告，国产药品安罗替尼，在2018年5月获批后，当年9月底就纳入了医保，仅仅用了4个月时间，而在发达国家这个时间平均也要15个月。

然而，产业界发现，国家医保谈判，对于一些创新药企，是一把“双刃剑”。

在大降价之后，进口药因为有雄厚的经济实力、强大的销售网络，往往可以凭借销量快速增长来抵消降价影响，达到销售额翻倍的效果；而对于销售团队刚刚组建、家底不厚的本土创新药企来说，上市后研究需要钱、学术推广也需要资金，没有足够的利润支撑，进院都难，遑论放量来抵消降价影响了。

例如：第一个国产靶向药埃克替尼2016年减价54%进医保后，2018年、2019年虽然销售量也有增长但是销售额是下滑的。君实生物，其PD-1纳入2020年医保目录之后，年销售额直接从10亿元以上降到了4.12亿元，同比降幅近60%。

这个问题随着近年来国家医保谈判机制越来越成熟，砍价力度越来越大，而且越来越聚焦罕见病等患者较少的领域而变得越来越突出，令很多创新药企陷入担忧。特别是本来就只有小病种适应症获批的产品，比如康方生物的“双抗”卡度尼利单抗。

“卡度尼利单抗目前只有宫颈癌适应症，适用人群有限。”有接近康方生物的行业人士告诉虎嗅。如果真的大幅降价，对这款药的发展，对企业的未来都将有很大的影响。

峰回路转，老百姓都吃得起的创新药，正在成为创新药企业难以承受之轻。

创新药降价之困

无论是医保谈判还是集采，都离不开“量大价低”。那么使用范围小、用量小的药，进入医保，如何把握其中的平衡？

手握第一个国产PD-1（特瑞普利单抗）的君实生物曾经面对同样的抉择。2019年医保谈判中，特瑞普利单抗10.8万元/年谈判失败。当时唯一有资格的国产竞品信达生物的PD-1以9.88万元/年纳入医保。

事后君实生物透露，该药首个获批的适应症——既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤，在全国只有2400个患者。（根据全球企业增长咨询公司Frost & Sullivan弗若斯特沙利文咨询公司统计，2019年中国黑色素瘤新发病人数为7563人，发病率较低，既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤患者仅2400人）信达生物产品的适应症复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤也只不到7000人。

特瑞普利单抗的商业化一直不顺利，连续换了几任负责商业化的高管。2021年的销售收入4.12亿元，在早期获批上市的4款国产PD-1中销售垫底——信达生物的信迪利单抗和百济神州的替雷利珠单抗，销售额分别是16亿元和30亿元。

“实际上，对创新药企来说，进医保还是很明智的选择。”医保领域研究者仲崇明向虎嗅分析说。对于专注研发、没有商业化基因的生物技术公司来说，纳入医保无疑是最好的官方背书。对于适用人群太少、又刚刚上市的产品来说，进入医保，是新的挑战。

以卡度尼利单抗为例，这种药简单来说，就是将PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂通过新技术链接在一起，可以同时对两个免疫检查点起效。从作用机制到分子结构都是首创的。

目前该药获批的适应症是复发或转移性宫颈癌的治疗。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）数据，2020年中国新发宫颈癌患者10.97万人，死亡5.9万例。远低于同期肺癌新发病例81.56万人、胃癌新发病例47.85万人、乳腺癌新发病例41.64万人。

根据医药行业第三方智库药渡透露，康方生物管理层曾在电话会中提到，卡度尼利单抗在没有竞争对手的情况下，未来2到3年，可能达到的销售峰值是30亿元。

如果进了医保，市场的扩大能否弥补其费用的下降？

拿卡度尼利单抗为例，卡度尼利单抗还面临来自其他免疫检查点抑制剂的竞争和影响。

免疫检查点，简单来说就是肿瘤细胞释放出来的刹车系统，一旦与免疫细胞结合，就踩住了“刹车”，让免疫细胞无法发挥作用。检查点抑制剂的作用，就是释放“刹车”，让免疫细胞重新发挥作用，从而达到抗癌的作用。

PD-1、CTLA-4都是常见的免疫检查点，此外还有LAG-3等多种检查点，它们的作用是并行的，也正因为此，临床使用中，单用任何一种检查点抑制剂的应答率普遍都只有20%到30%，也就是说，对于绝大多数人来说，这类药品并不能发挥作用。

即便如此，这类药仍是很多晚期肿瘤患者最后的希望。更多检查点的联合作用，也被认为可以增加患者获益的机会。而理论上，通过技术手段融为一体的双抗，毒副作用应该也会相比传统的检查点抑制剂简单联合使用更低。甚至被行业人士视为具有撼动K药王者地位潜力的药品。

但是定价上，这种创新似乎有些吃亏——很可能按照两个药品价格叠加计算。“也就是说，双抗的价格，很可能按照PD-1和CTLA-4两个药的价格加在一起来确定。”有企业人士向虎嗅透露。这意味着双抗的价格也不会高。

卡度尼利单抗是康方生物利用Tetrabody技术，将PD-1抑制剂的全部和CTLA-4抑制剂的部分组合在一起形成的PD-1/CTLA-4双特异性抗体。用来“组合”的PD-1和CTLA-4也是康方生物自主研发的产品。

其中涉及的PD-1，用的是该公司与正大天晴研发的派安普利单抗，该药的费用是两年封顶3.9万元，年费用不到2万元的定价，如果参考这款药定价，那么卡度利尼目前19.8万元/年的定价，砍价空间确实很大。

医保该如何对这类市场空间不大，又刚开始商业化的药物“定价”？企业已经陷入了两难：

如果医保谈判成功，新药降价幅度很可能会很大，那么企业的收入、利润难保；如果谈判失败，缺少医保目录背书、单纯依靠康方生物自建团队推广，商业化前景也并不乐观。毕竟，新药研发时间长、投入大。

即便是新药上市，也不意味着企业可以停止投入。

辽油宝石花医院肿瘤中心副主任申龙海告诉虎嗅，因为价格昂贵，卡度尼利单抗目前在非一线城市的临床应用还不多，而要想了解药品的不良反应等情况，也需要参考临床试验数据。这也是后续需要康方生物继续投入资金和人力来推进的。从康方生物的公告中可以看到，为了该药的推广、进一步研究，该公司2022年上半年就投入了6亿元左右。

其中，为了筹备卡度尼利商业化，该公司投入了约1.5亿元，销售团队规模也从196人增加到了630人。虽然比2021年增加了400多人，但是这相比动辄投入数十亿、销售团队上千人规模的老牌本土药企，实在是小巫见大巫了。

在这样的情况下，创新药企业在是否进医保之间，进退维谷。

在创新药审评审批中，无论是国内还是国外，针对患者人数少的疾病开发的产品会享有一定的优先权，因为这类疾病往往市场规模小，经济回报预期不高，药企没有研发积极性，所以也是缺医少药情况严重的领域。

在政策鼓励下，从小病种，甚至罕见病切入，争取尽快获批，是很多创新型药企的选择。现在这种从小病种适应症切入的研发模式，撞上了“灵魂砍价”的利刃，受影响的企业康方生物不是第一家，也不是最后一家。

可以预见，随着中国创新药研发逐渐进入正轨，越来越多项目走向差异化，康方生物式的两难抉择将越来越普遍，药企自身需要调整策略。

超低价对谁都不好

创新药研发烧钱，如果价格压得过低，虽然从生产成本上可以实现，但是高投入、高风险、高回报的闭环被破坏，融资和利用自有资金继续开发产品、推广产品都会受到影响，进而影响销售、影响投资信心，使整个商业模式难以为继。

比如诺西那生钠，如果上市之初价格就定在3.3万元/针，那么成本都收不回来，更加不用提后续的研究了。

医保谈判如何掌握一个度，以及药企又该如何在这样的政策下调整自己的策略？

实际上，在某些国家，医保覆盖后，产品并没有大幅降价，只是患者承担的部分减少了。比如：在澳大利亚患者只需要支付41澳元，折合人民币192.88元。在其背后，该药在澳大利亚的采购是11万美元一支，折合成人民币与国内售价相似。而之所以患者支付的钱少，是经过当地医保报销的结果。

对此，国家医保局医药服务管理司原司长熊先军曾明确表态：一个药卖什么价格与地区购买力相关。罕见病用药年费用不能超过30万元的红线也正是在此原则下确定。

在这个表态背后，既有医保基金“最大买方”的信心、医保基金压力，也有有限的医保基金到底应该花给谁的艰难抉择。

据人民日报健康客户端消息，在前不久举办的2022年中国罕见病大会上，国家医保局的相关负责人介绍，目前国家医保目录已经纳入45款罕见病用药。其中仅2018年以来新增的就有19个，平均降价52.6%。最经典的降价案例：70万一针的诺西那生钠降到3.3万元。

诺西那生钠是一个生涩的名词，因为“70万元一针”的天价而名噪一时。该药由渤健研发，用于罕见病脊髓性肌萎缩症（SMA）的治疗，2016年在美国首次获批，2019年进入中国，2021年经过医保谈判降到3.3万元，随后俨然成为罕见病用药降价的标杆。

所谓罕见病就是发病率很低的疾病，按照世界卫生组织（WHO）的定义，发病率在0.65‰到1‰的疾病，才是罕见病。根据南开大学金融学院朱铭来教授团队撰文，中国已知的戈谢病患者444人、庞贝病（糖原积累病2型）256人、黏多糖贮积症患者129人。

病种药品有援助项目年治疗费用/无援助年治疗费用全国已知患者人数戈谢病伊米苷酶145万元/218万元444糖原累积病Ⅱ型（庞贝病）阿糖苷酶α140万元/210万元256黏多糖贮积症Ⅰ型拉罗尼酶158万元/237万元129遗传性血管性水肿拉那利尤单抗100万元以上600低磷性佝偻病布罗索尤单抗114.43万元（儿童）；154.82万元（成年人）401

数据来自：《中国医疗保障》杂志

虎嗅制图

这类疾病的用药，可以说是前述提到“小适应症”的极端版。

因为患者少，一旦有药品获批，定价就会很高，年治疗费用基本都在百万元以上。比如：庞贝病药物阿糖苷酶α，以40kg体重患者来计算，年治疗费用可高达210万元；诺西那生钠降价前的年治疗费用更是高达400万元。远远超出医保内部对罕见病用药划出的“30万元”红线。

“现在很多人认为罕见病用药的价格就应该降到这么低，这是有问题的。”有罕见病研发企业负责人向虎嗅说，他认为，这样下去中国的罕见病药的研发都会受到影响，甚至整个创新药产业。

在国外罕见病用药的定价堪称惊人，比如诺华的SMA用药，基因疗法药物Zolgensma，在美国定价高达200万美元/针，相当于1451万元人民币。

“诺西那生钠是一个特例，正常不会有这么大幅度的降价。”仲崇明也向虎嗅指出。

诺西那生钠确实有很多特别之处。

比如：SMA虽然是罕见病，但是发病率相对更高——根据2020年《中国SMA患者生存现状白皮书》等资料，仅中国就有2到3万患者，且每年新增患者都在千人以上。

再比如：从药品的生命周期来看，诺西那生钠已经过了巅峰时期，更具竞争力的竞品已经陆续在中国上市，其中还有口服药。先发制人降价，可以帮助企业占据市场，有助于其处于领先地位。对于企业来说，除了盈利，也不排除有提高声誉的考量。“类似为企业打造一个标签。”仲崇明解释说。这也是其在未来在中国推出更多新药铺路。

“超低价对整个创新药行业是有危害的。”南京应诺医药科技有限责任公司董事长郑维义博士也向虎嗅表示。

相比眼前的市场信心的低迷，他更担心人才问题，特别是海外新药研发的高端人才的去留。“如果创新药价值迟迟得不到充分认可，与最顶尖水平同步的人才恐怕会很难聚集于此，中国创新药发展也会受影响”。

中国创新药起步晚，很多领域能够跟随已经很不容易，而在罕见病药物研发领域，国内外差距相对较小，甚至可以说是最有可能实现弯道超车的赛道。作为动力来源，高定价和市场独占期保护同等重要，而高额利润也会吸引更加玩家入局，将产品价格打下来。

每个药品都有其生命周期，没有哪种药可以一直卖高价。只是，在药品刚上市之初，是不是就要追求超低价？药品降价前的时间差，患者是不是等得了？中间的资金差，医保基金能不能兜得住？一系列的困境，都有待学者、行业专家、政策制定者尽快研究、给出解决之法。

就在前不久，在由中国罕见病联盟和中国医药创新促进会主办的“2022年中国罕见病大会”上，全国政协经济委员会副主任、中国国际经济交流中心常务副理事长毕井泉提到罕见病用药很难赚到钱的问题。

他建议要稳定市场预期，给予罕见病药物独占期保护和自主定价的权利，还提出了可以降低支付比例，但是不要将此类药品排除在医保目录之外等多项建议。

实际上，国产创新药在医保谈判中处于劣势的原因是多方面的，除了医保议价的实力，也有本土创新药同质化竞争严重，以及药品进院流程仍然较为传统等。这些问题只是在医保谈判及结果执行中集中爆发了。

“2022深圳国际生物医药产业创新发展大会”上，欧洲科学院院士、深圳理工大学药学院院长陈有海分享了一组数据：2020年仅深圳就有8885家生物医药企业。这个数字与美国全国的生物医药企业相当，相比北京、上海、广州还差得远，数量最多的北京有近12万家企业。

这些企业背后蕴藏着巨大的创新潜力，只是这份潜力却不是靠基本医保一家可以支撑的。问题的最终解决，还是期待更多创新支付方式和更多支付方的加入。在此之前，确定医保谈判的度在哪里，是当务之急。

而对于很多创新药企业来说，也许应该更快将“做临床急需的新药好药”，调整成下一个集体瞄准的目标了。